連續(xù)制造(continuous manufacturing，CM)是藥品制造行業(yè)中的一種新興技術(shù)。與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝相比，連續(xù)制造集成度高，不需要在每個單元操作結(jié)束后進行取樣、離線實驗室檢測，具有操作步驟少、生產(chǎn)效率高、設(shè)備靈活性強等特征，受到了制藥企業(yè)和國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)的關(guān)注。連續(xù)制造技術(shù)的實施可減少工藝步驟、操作和實驗人員，節(jié)約占地面積，從而達到降低生產(chǎn)成本的目的。但連續(xù)制造控制策略離不開過程分析技術(shù)(process analysis technology，PAT)的配合運用。

1.連續(xù)制造與過程分析技術(shù)

連續(xù)制造是指通過計算機系統(tǒng)控制一系列單元操作(這些單元操作經(jīng)過高度集成、整合)，使起始物料連續(xù)不斷地進入系統(tǒng)，而輸出物料以同樣的速度連續(xù)不斷地被輸出，整個系統(tǒng)始終被計算機控制系統(tǒng)監(jiān)控控。連續(xù)制造的實現(xiàn)需要過程分析技術(shù)的實時監(jiān)控。過程分析技術(shù)是指通過對原料、各個單元操作中的物料、連續(xù)制造過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)及性能特征進行實時質(zhì)量監(jiān)控和測量來設(shè)計、分析和控制藥品生產(chǎn)的系統(tǒng)，其目的在于確保生產(chǎn)質(zhì)量良好的產(chǎn)品，關(guān)鍵在于確保目的產(chǎn)物達到相關(guān)質(zhì)量要求。

2.CM相關(guān)指導原則

2018年11月，美國發(fā)布了對藥品CM的一般考慮指南，討論了現(xiàn)代化CM技術(shù)如何影響藥品生產(chǎn)的未來、從藥品CM看監(jiān)管框架、PAT在藥品CM中的應用及重要性、與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝相比藥品CM應用的風險管理方法等。FDA在2019年3月發(fā)布了工業(yè)CM的質(zhì)量考慮指導原則，討論了藥品CM的背景、相關(guān)質(zhì)量考慮(包括CM的關(guān)鍵概念、控制策略、過程驗證、藥品質(zhì)量體系考慮、規(guī)模放大、穩(wěn)定性、批生產(chǎn)工藝到CM的變更等)、在申請中的信息定位以及相關(guān)概念定義等。歐洲藥品管理局在2012年3月發(fā)布了實時放行檢測指南，該指南包括藥品實時放行檢測的背景、適用的藥品范圍、一般考慮、實時放行檢測作為控制策略的組成部分、實時放行檢測的應用及實例等。歐洲藥品管理局在 2016年11月發(fā)布的在監(jiān)管提交中要提供的成品信息和數(shù)據(jù)的過程驗證指南中討論了過程驗證的背景、適用范圍、傳統(tǒng)的工藝驗證、連續(xù)的過程驗證、設(shè)計空間驗證、放大以及審批后的變更控制等。相關(guān)指導原則的討論和修訂將為藥品CM工藝的發(fā)展提供更清楚的方向和更廣闊的前景，為制造商和藥品監(jiān)管機構(gòu)開展藥品CM工藝的實施和監(jiān)管提供明確的思路。FDA在2019年發(fā)布的工業(yè)CM的質(zhì)量考慮指導原則中詳細闡述了對控制策略的考慮，在制定控制策略時應考慮意料之外的和預期的變化。因為在正常運行期間，隨著時間的推移，輸入物料的屬性、工藝條件或環(huán)境因素可能會出現(xiàn)瞬間的干擾，而有效的控制策略將會降低這些潛在的干擾影響產(chǎn)品質(zhì)量的概率。該指導原則關(guān)于CM過程控制策略的建議和考慮主要強調(diào)了以下幾個方面：輸入物料控制、工藝監(jiān)控、物料轉(zhuǎn)移、實時放行檢測、質(zhì)量標準、設(shè)備、系統(tǒng)集成和數(shù)據(jù)處理與管理，這將為制造商開展和實施藥品CM工藝提供科學的指引，有助于先進工藝的發(fā)展。

3.過程分析技術(shù)工具及其應用研究現(xiàn)狀

PAT是以實時監(jiān)測（例如在加工中）原材料、中間體和過程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征為手段，建立起來的一種設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)。PAT能夠?qū)崟r在線監(jiān)控藥品連續(xù)生產(chǎn)的全過程，通過及時測定關(guān)鍵過程參數(shù)，可及時對過程參數(shù)進行調(diào)整，降低不合格藥品產(chǎn)生的概率，降低離線采樣和離線分析帶來的人為操作誤差和時間浪費，提高藥品生產(chǎn)的效率和自動化水平，節(jié)約生產(chǎn)成本。**的賦形和活化成分物理屬性的不同可能導致*終配方的變化。即使顆粒的大小和形狀只存在細微的差異，也會顯著影響顆粒的產(chǎn)品性能測量，例如生物藥效率、流動性、穩(wěn)定性、混合和壓片效率。

這些差異可能由原材料或在后續(xù)加工步驟中造成。即使原材料的規(guī)格完全一致，也可能由于不同原材料供應商的不同批次而產(chǎn)生差異。由于之前未提供可靠的形狀數(shù)據(jù)，許多原材料的規(guī)格未進行嚴格的定義，因此無法確保不同批次具有足夠的相似性。

結(jié)晶、干燥、研磨、混合、過濾等每個生產(chǎn)流程都會導致產(chǎn)品發(fā)生變化，因此必須對這些流程進行精密控制。傳統(tǒng)的大小測量方法常常不足以控制生產(chǎn)流程的變量，以提高*終產(chǎn)品性能，因此需要采取不同于傳統(tǒng)的檢測技術(shù)以實現(xiàn)關(guān)鍵工藝參數(shù)的在線監(jiān)測，支持系統(tǒng)控制過程，例如市面上目前出現(xiàn)的近紅外技術(shù)、拉曼光譜、成像技術(shù)等手段。

3.1近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIR)技術(shù)

NIR是指波長為780～2500nm的電磁波，介于可見光與中紅外光之間，是由分子內(nèi)部振動對特定波段電磁波的吸收而形成的譜帶，主要反映分子中含氫基團(-CH、-NH、-OH、-SH)的吸收光譜信息。由于含氫官能團產(chǎn)生的紅外吸收強度較低譜峰重疊嚴重，需要結(jié)合NIR儀、化學計量學知識、統(tǒng)計校正模型來實現(xiàn)定性、定量或在線分析。NIR技術(shù)具有分析對象廣泛、分析速度快、不破壞樣品、樣品預處理簡便和分析效率高等特點，在藥品生產(chǎn)檢測領(lǐng)域應用廣泛。

3.2拉曼光譜(Raman spectroscopy，RS)技術(shù)

RS是使一定頻率的單色光入射樣品，其入射到樣品中會發(fā)生 2種不同的散射過程，一種為散射光的頻率與入射光頻率一致，另一種為散射光頻率與入射光頻率不一致，而該技術(shù)便是利用頻率發(fā)生變化的散射光來分析物質(zhì)結(jié)構(gòu)。RS技術(shù)具有檢測速度快、樣品用量少、不破壞樣品等優(yōu)勢，隨著其相關(guān)技術(shù)的高速發(fā)展，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應用愈發(fā)廣泛。

3.3太赫茲脈沖成像(terahertz pulsed imaging，TPI)技術(shù)

太赫茲波是指頻率在0.1～10THz的電磁波。將已知波形的太赫茲波作為光源照射樣品，穿過樣品的透射譜或反射譜包含了振幅信息和相位信息，而上述獲取的信息反映了樣品的復介電常數(shù)信息，利用成像系統(tǒng)對探測器采集到的振幅信息和相位信息進行分析，可得到樣品的太赫茲波圖像。NIR和RS監(jiān)測包衣過程和確定工藝終點需要組合一個多變量校準模型，工藝條件的微小變化便能影響光譜響應，從而使模型失去定量預測能力；而TPI技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)直接測量，且不需要結(jié)合校準模型。

4.結(jié)語

藥品CM勢不可擋，相信隨著PAT的快速發(fā)展和監(jiān)管系統(tǒng)與法規(guī)的制定和完善，國內(nèi)藥品CM發(fā)展也會快速向前進步。